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中國海洋大學在真菌咪唑碳修飾的異戊烯基轉移酶研究領域取得重要進展
http://www.ixiaoyuer.com　 2025年1月9日　 來源：華禹教育網
　　近日，中國海洋大學醫(yī)藥學院、海洋藥物教育部重點實驗室李德海教授團隊和海洋生命學院、海洋生物多樣性與進化教育部重點實驗室張玉忠教授團隊合作，在國際期刊Nature Communications發(fā)表題為“Characterization and structural analysis of a versatile aromatic prenyltransferase for imidazole-containing diketopiperazines”（一種含咪唑基團二酮哌嗪多功能芳香異戊烯基轉移酶的表征和結構分析）的最新研究進展。

　　DMATS（dimethylallyl tryptophan synthase）家族的異戊烯基轉移酶（prenyltransferases，PTs）在底物識別方面具有強大的底物混雜性。常見的底物包括色氨酸（及含吲哚的二酮哌嗪）、酪氨酸和其他多種芳香類化合物（如黃酮類、羥基萘、氧雜蒽酮、二苯甲酮等）。然而，咪唑作為具有重要藥理學功能的芳香雜環(huán)，目前雖已報道了多個含咪唑異戊二烯化片段的二酮哌嗪（diketopiperazines，DKPs）類活性化合物，但催化DKPs中咪唑環(huán)進行異戊二烯化的酶和催化選擇性機制尚不清楚。

　　研究人員在對一株海洋來源真菌Penicillium solitum HDN11-131中的沉默基因激活過程中，獲得了具有咪唑-C5-反式二甲基烯丙基化的DKP化合物aurantiamine（圖1）。為深入研究咪唑基異戊烯基化過程，首先在P.solitum HDN11-131中鑒定了aurantiamine (1)的生物合成基因簇aura，該基因簇含有編碼DMATS家族PT（AuraA）、MFS轉運蛋白（AuraB）、雙模塊NRPS（AuraC）和P450單加氧酶（AuraD）的相關基因。利用Aspergillus nidulans進行系統的異源表達，闡明了aurantiamine (1)的生物合成途徑，并在含有auraA和auraC基因的異源株AN-auraAC中發(fā)現了AuraA催化咪唑-C2-順式異戊烯基修飾的新取代模式產物dihydroveridamine (4)。體外酶學實驗確認了AuraA既能催化咪唑的脫氫環(huán)二肽cyclo-(L-Val-DH-His)生成咪唑-C5-反式異戊烯基化產物1，也能催化環(huán)二肽cyclo-(L-Val-L-His)生成咪唑-C2-順式異戊烯基化產物4（圖1）。


　　圖1 基因簇aura的表征

　　鑒于AuraA能基于單鍵/雙鍵不同的相似底物催化位置（2位和5位）和模式（順式和反式）不同的異戊烯基化反應，研究人員應用冷凍電鏡技術，解析了AuraA及其2個三元復合物的結構（AuraA-DMSPP-2和AuraA-DMSPP-3），并系統分析了催化口袋內殘基的構象變化及底物結合模式（圖2），揭示了異戊烯基供體與受體相對位置及距離對不同催化模式和產物的影響，闡明了AuraA催化咪唑基異戊烯基化的結構基礎及催化選擇性分子機制。在此基礎上，研究人員對該酶進行工程化改造，結果表明幾乎所有突變體都發(fā)生了產物多樣性的改變，尤其是位于酪氨酸屏蔽區(qū)的AuraA-Y207A突變體能高效率催化cyclo-(L-Val-DH-His)產生C2位順式異戊烯基化產物viridamine (5)，表明了該酶具有廣闊的可系統改造前景。本研究為咪唑小分子藥物烷基化修飾提供了新的可用酶工具，同時為DMATS家族酶的識別催化機制和工程化改造奠定了重要的結構基礎。


　　圖2 AuraA及其三元復合物的結構

　　中國海洋大學為第一完成單位和第一通訊作者單位，李德海教授和張玉忠教授為共同通訊作者，醫(yī)藥學院博士后王文雪、海洋生命學院王鵬副教授、醫(yī)藥學院博士后馬傳騰、海洋生命學院李康副教授為并列第一作者。該研究得到國家自然科學基金、青島海洋科技中心科技創(chuàng)新項目、山東省泰山學者項目、山東省自然科學基金重大基礎研究等項目的資助。

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-55537-8
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